2024 年 12 月 4 日，FDA加快批准泽妥珠单抗（zenocutuzumab-zbco，Bizengri，Merus N.V.），用于诊疗佩戴神经转移卵白1（NRG1）基因会通晚期、不行切除或动荡性非小细胞肺癌（NSCLC），且在先前系统性诊疗本领或之后出现疾病瓦解；或佩戴NRG1基因会通晚期、不行切除或动荡性胰腺腺癌，且在先前系统性诊疗本领或之后病情出现瓦解。这是FDA初次批准针对患有NRG1基因会通的NSCLC或胰腺腺癌患者的系统性诊疗。
▲FDA加快批准泽妥珠单抗用于非小细胞肺癌和胰腺腺癌
获批依据
这次加快获批是基于来自1/2期eNRGy训诲（NCT02912949）的数据。
盘问预备
这项民众、灵通标签、多中心、1/2 期训诲招募了佩戴NRG1会通的局部晚期、不行切除或动荡性实体瘤患者。入组患者应满足如下需求：患者必须年满 18 岁，之前禁受过尺度诊疗或无法禁受尺度诊疗，况且ECOG体能气象为 0-2 。患者每两周静脉打针 750 mg泽妥珠单抗，直至疾病瓦解。每 8 周进行一次肿瘤评估。随后患者插足长达 2 年的随访期。盘问者评估的ORR是训诲的主要特殊，次要特殊包括DOR、中心实验室审查的ORR、安全性、药代能源学和抗药抗体（ADA）。
张开剩余88%▲盘问预备
盘问恶果
非小细胞肺癌（NSCLC）
2023 年ESMO大会本领公布的NSCLC主要分析东谈主群的数据显露（截止 2023 年 7 月 31 日），主要分析东谈主群共有 79 名患者。患者中位年事为 64 岁（界限 32-88 岁）。大广宽是女性（62%），ECOG体能气象为 1（63%），亚裔（51%）。组织学方面，84% 为腺癌，14% 为浸润性黏液腺癌，1% 为鳞状细胞癌，1% 为低分化癌。在该东谈主群中，动荡部位的中位数为 2（界限，0-8）。既往禁受过全身诊疗的中位数为 1 次（界限，0-6）。72% 的患者禁受过含铂化疗，11% 的患者曾禁受过阿法替尼（Gilotrif），15% 的患者既往未禁受过诊疗。
▲肺癌基线特征
为止数据截止时，25% 的患者仍在禁受诊疗。疗效数据显露，盘问东谈主员评估的ORR（客不雅缓解率）为 37.2%（95%CI：26.5-48.9），CBR（临床获益率）为 61.5%（95%CI，49.8%-72.3%）。中位至症状缓解时辰（TTR）为 1.8 个月（界限，1.5-13.0），中位DOR（缓解握续时辰）为 14.9 个月（95%CI，7.4-20.4）。6 个月DOR率为 81%（95%CI，60%-92%），12 个月DOR率为 57%（95%CI，34%-75%）。
▲与基线比拟，靶病灶的最好变化百分比
▲诊疗时辰祥和解握续时辰
这次FDA公布的数据显露，NSCLC患者的ORR为 33%（95%CI：22%-46%），DOR为 7.4 个月（95%CI：4.0-16.6）。FDA还公布了不同NRG1会通伴侣NSCLC患者的ORR和DOR。
▲FDA公布的eNRGy盘问中NRG1会通阳性NSCLC的疗效数据
▲FDA公布的不同NRG1会通伴侣NSCLC患者的ORR和DOR
胰腺癌（PDAC）
2023 年ESMO大会本领公布PDAC主要分析东谈主群的数据显露（数据截止日历 2023 年 7 月 31 日），主要分析东谈主群共 33 东谈主。患者的中位年事为 49 岁（界限，21-72）。约一半的患者是男性（55%），大广宽患者是白东谈主（85%）。55% 的患者的ECOG体能气象为 0，42% 的患者为 1，莫得患者为 2，3% 的患者为 3。扫数患者均为KRAS野生型。既往禁受过系统性诊疗的中位数为 2（界限，0-5）。患者的动荡部位中位数为 2（界限为 1-8），沿途位于肝脏，30% 患者在肺部也存在动荡。
▲胰腺癌基线特征
疗效数据显露，盘问东谈主员评估的cORR为 42.4%（95%CI，25.5-60.8），其中 1 例（3%）患者十足缓解（CR），13 例（39%）患者达成部分缓解（PR），15 例（45%）患者疾病雄厚（SD）。mTTR为 1.8 个月。82%（27/33）患者肿瘤经历消弱，CBR为 72.7%（95%CI，54-87）。mDOR为 9.1 个月（95%CI，5.5-12.0）。在 27 例可评估的患者中，21 例（78%）患者CA19-9水平下落跳跃 50%。
▲与基线比拟，靶病灶的最好变化百分比
▲诊疗时辰和至症状缓解时辰
▲缓解握续时辰
▲与基线比拟CA19-9最好变化百分比
这次FDA公布的数据显露，胰腺腺癌患者的ORR为 40%（95%CI：23%-59%），DOR界限为 3.7-16.6 个月。FDA还公布了不同NRG1会通伴侣胰腺腺癌患者的ORR和DOR。
▲FDA公布的eNRGy盘问中NRG1会通阳性胰腺腺癌患者的疗效数据
▲FDA公布的不同NRG1会通伴侣胰腺腺癌患者的ORR和DOR
安全性
在汇总安全性东谈主群中，最常见的不良响应（≥10%）是泻肚、肌肉骨骼难熬、疲劳、恶心、输液相干响应、呼吸障碍、皮疹、便秘、吐逆、腹痛和水肿。最常见的 3 级或 4 级实验室十分（≥10%）是谷氨酰动荡酶升高、血红卵白裁减、钠裁减和血小板减少。处方信息包括针对胚胎-胎儿毒性的黑框警戒。
相干布景
NRG1
NRG1基因编码的神经转移卵白1是ERBB受体激酶的配体，通过HER/ErbB眷属受体酪氨酸激酶转导其信号。NRG1基因会通会引起ERBB3/HER3过度活化，促进肿瘤发展和癌细胞存活。据报谈，NRG1会通在胆囊癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌中较为常见。其中，在胰腺癌中约为 0.5%，在非小细胞肺癌中约为 0.3%。
▲NRG1会通在不同肿瘤中的发生比例
泽妥珠单抗
泽妥珠单抗是一种针对HER2和HER3的轻链双特异性抗体，具有很强的抗体依赖性细胞毒性活性，通过其与HER2鸠合的私有机制，有用阻断HER3与其配体NRG1或NRG1会通卵白的相互作用，防护HER2/HER3异二聚化。这种双靶向机制增多了对肿瘤细胞的特异性，也可能增多对药物的吸收（因为HER3的抒发水平低于其它HER眷属成员）。
▲NRG1会通讯号传导和泽妥珠单抗的作用机制
2020 年 7 月，FDA授予泽妥珠单抗胰腺癌孤儿药认定。2021 年 1 月，FDA授予泽妥珠单抗NRG1会通实体瘤快速通谈经历认定。2023 年 6 月，FDA授予泽妥珠单抗打破性疗法认定，用于既往禁受过系统性诊疗后瓦解或莫得答应的替代诊疗选用的晚期不行切除或动荡性NRG1会通（NRG1+）胰腺癌患者（详备实验请回来回期推文：FDA授予泽妥珠单抗诊疗NRG1阳性胰腺癌打破性疗法认定）。2024 年 5 月 6 日，Merus公司晓示FDA禁受旗下双特异性抗体泽妥珠单抗（zenocutuzumab，Zeno）生物制剂许可肯求（BLA），并授予优先审评，用于NRG1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌（PDAC）（详备实验请回来回期推文：NRG1阳性非小细胞肺癌和胰腺癌！泽妥珠单抗获FDA优先审评经历）。
▲FDA授予泽妥珠单抗胰腺癌孤儿药认定
▲FDA授予泽妥珠单抗NRG1会通实体瘤快速通谈认定
▲FDA授予泽妥珠单抗诊疗NRG1阳性胰腺癌打破性疗法认定
▲FDA授予泽妥珠单抗诊疗NRG1阳性NSCLC和胰腺癌优先审评
参考文件：
[1]FDA官网.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zenocutuzumab-zbco-non-small-cell-lung-cancer-and-pancreatic
[2]FDA Grants Accelerated Approval to Zenocutuzumab for NRG1+ NSCLC and Pancreatic Adenocarcinoma.https://www.onclive.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to-zenocutuzumab-for-nrg1-nsclc-and-pancreatic-adenocarcinoma
[3]Merus官网.
[4]2023ESMO会议提要.开云体育
发布于：江苏省